Farmakologija

Antidepresivi

antidepresivi

Antidepresivi su lekovi koji se koriste u terapiji depresije i brojnih drugih mentalnih poremećaja (npr. anksioznih). Ovi lekovi kao terapija u psihijatrijskim poremećajima koriste se od 1957. godine. Postoji više od trideset antidepresiva različitih mehanizama dejstva. U našoj zemlji osobe često zloupotrebljavaju ove lekove, ali mnogo više i benzodiazepine (bensedin), itd.

Antidepresivi se dele u nekoliko grupa:

  • triciklični antidepresivi (TCA) i njima srodni;
  • inhibitori monoaminooksidaze (IMAO) koji se dele na ireverzibilne IMAO i reverzibilne inhibitore monoaminooksidaza A (RIMA);
  • selektivni inhibitori ponovnog prijema serotonina (SSRI);
  • drugi antidepresivi, koji obuhvataju:
    • inhibitore ponovnog prijema serotonina i noradrenalina (SNRI),
    • inhibitore ponovnog prijema noradrenalina (NRI),
    • inhibitore ponovnog prijema dopamina i noradrenalina (NDRI),
    • antagoniste noradrenergičkih alfa 2 i serotonergičkih 2 i 3 receptora,
    • serotoninski agonisti i inhibitori ponovnog prijema serotonina (SARI).

Prvi lekovi koji su se koristili u terapiji depresije i srodnih poremećaja bili su triciklični antidepresivi. Kasnije, tokom 80-ih godina uvođenjem SSRI počinju da se sintetišu lekovi koji deluju specifično na serotonergički i/ili noradrenergički sistem. Ovakvi lekovi imali su manje neželjenih efekata i manje su bili toksični od TCA i ireverzibilnih IMAO. Svi antidepresivi daju dobar terapijskih odgovor, najviše se razlikuju u težini neželjenih efekata.

Triciklični antidepresivi i IMAO

Ovi lekovi su se najviše koristili do osamdesetih godina prošlog veka kada bivaju potisnuti SSRI antidepresivima. SSRI su bezbedniji u primeni i imaju bolji profil neželjenih efekata.

U grupu TCA ubrajaju su:

  • imipramin,
  • amitriptilin,
  • klomipramin,
  • maprotilin.

Ovi lekovi koriste se kao druga linija vanbolničkog tretmana depresivnih poremećaja. Deluju tako što inhibiraju ponovni prijem noradrenalina i serotonina (5-HT) u presinaptički neuron i sledstvene promene broja pojedinih tipova receptora povezuju se sa antidepresivnim efektima. Blokadom muskarinskih, histaminskih-1 i alfa-1 receptora kao i blokada natrijumovih kanala u srčanom mišiću odgovorni su za neželjena dejstva.

Pretpostavlja se da je poboljšanje emocionalnih simptoma uglavnom posledica ubrzane transmisije serotonina, dok je smanjenje bioloških simptoma rezultat ubrzane noradrenergičke transmisije.

Neželjena dejstva tricikličnih antidepresiva:

  • Antimuskarinsko dejstvo blokadom istoimenih receptora dovodi do pojave zamućenja vida, opstipacije, retencije urina, suvoće usta, sinisne tahikardije.
  • Blokada histaminskih-1 receptora uslovljava sedaciju, dremljivost, povećavanje telesne težine.
  • Antagonizam alfa-1 adrenergičkih receptora uzrokuje ortostatsku hipotenziju i sedaciju.
  • Blokada natrijumovih kanala u miokardu može uzrokovati produženje PR, QRS, QT intervala na EKG-u i poremećaje sinusnog ritma (supraventrikularne i ventrikularne). Kada se koriste u normalnim dozama TCA blago ali značajno povećavaju rizik od iznenadne srčane smrti.

Kada je reč o interakciji sa drugim lekovima triciklični antidepresivi mogu uzrokovati neželjena dejstva kada se daju u isto vreme sa drugim lekovima. TCA se snažno vezuju za proteine plazme i imaju pojačan efekat ako se primenjuju sa aspirinom i fenilbutazonom. Eliminacija TCA odvija se hepatičkim mikrozomnim metabolizmom, a on se može inhibirati uz primenu antipsihotičkih lekova i nekih steroida. TCA pojačavaju efekte alkohola. Konzumacija prekomerne količine alkoholnih pića sa ovima lekovima može dovesti do smrtnog ishoda. Pacijenti koji koriste antihipertenzive i moraju da uzimaju i TCA zahtevaju posebno praćenje usled ispoljavanje širokog spektra neželjenih efekata. Ne bi trebalo da se daju sa inhibitorima monoaminooksidaze.

TCA su lekovi koje se često koriste u pokušajima samoubistva. Simptomi predoziranja su ekscitiranost i delirijum, što može biti praćeno konvulzijama. Nakon toga slede koma i respiratorna depresija koja traje nekoliko dana do postepenog oporavka. Ispoljavaju se izraziti atropinski efekti, sa talasima vrućine, suvim ustima i kožom i inhibicijom rada creva i bešike. Kod predoziranja tricikličnim antidepresivima mogu se javiti i srčane aritmije, a smrt se može dogoditi usled ventrikularne fibrilacije.

Inhibitori monoaminooksidaze (IMAO)

IMAO antidepresivi deluju tako što povećavaju raspoloživost monoaminskih neurotransmitera noradrenalina, serotonina i dopamina blokirajući njihov metabolizam.

Klasični IMAO nisu selektivni i ireverzibilni su. Nema registrovanih kod nas. Novi lekovi iz ove grupe su selektivni, daluju ili na MAO-A ili na MAO-B i reverzibilni su.

Reverzibilni inhibitor monoaminooksidaze-A (RIMA) je moklobemid. Osim u terapiji depresije, primenjuje se i u lečenju socijalne fobije. Ako se primenjuje u dozama od 600 mg nema pojave hipertenzivne krize. Ova grupa lekova poseduje veoma povoljan spektar neželjenih dejstava jer nema interakcije sa neurotransmiterskim receptorima te se preporučuje za terapiju depresije u starosti.

Pri zameni moklobemida drugim antidepresivom ne treba praviti pauzu i nakon ukidanja može se primeniti i serotonergički antidepresiv. Međutim kada se serotonergički preparati poput paroksetina, sertralina zamenjuju miklobemidom mora se pre njihove primene napraviti pauza od 7 do 14 dana. Kod fluoksetina čak i 4-5 nedelja.

Selektivni inhibitori ponovnog prijema serotonina (SSRI)

Ovo je grupa najpropisivanijih antidepresiva širom sveta. Ovde ubrajamo sertralin, fluoksetin (najpropisivaniji), paroksetin, fluvoksamin, citalopram i escitalopram. Deluju tako što sprečavaju ponovni prijem serotonina u presinaptički neuron.

SSRI imaju brojne i značajne prednosti u odnosu na TCA i IMAO. Predoziranje sa SSRI nosi značajno manji rizik od letalnog ishoda. Oni ne deluju kardiotoksično niti izazivaju neugodne antiholinergičke neželjene efekte. Shodno svojim prednostima SSRI se često propisuju za vanbolničko lečenje naročito starijih koji imaju pridržene bolesti (kardiovaskularne – infarkt, itd.).

Selektivni inhibitori ponovnog prijema serotonina osim u terapiji depresivnih poremećaja primenjuju se u za lečenje paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, bulimije kao i kod generalizovanog anksioznog poremećaja, socijalne fobije, migrene posttraumatskog stresnog poremećaja.

Uprkos značajnim korisnim efektima SSRI imaju i neželjena dejstva koja su posledica početne stimulacije 5-HT2 i 5-HT3 receptora. Stimulacija prve grupe pomenutnih receptora dovodi do agitacije, akatizije, anksioznosti, insomnije i seksualne disfunkcije. Stimulacija 5-HT3 dovodi do mučnine, gastričnih smetnji, opstipacije ili dijareje i glavobolje. Kada se ovo receptori prilagode na povećan priliv serotonina povlače se neželjeni efekti. Zbog svega navedenog preporučuje se početak terapije sa nižim dozama ili preparatima koji bolkiraju ove receptore (mitrazapin).

Sindrom diskontinuacije javlja se nakon naglog prestanka uzimanje SSRI.

antidepresivi, triciklicni antidepresivi, ssri, sertralin, fluoksetin, paroksetin, psihijatrija, depresija, lecenje depresije, anksioznost
Slika 1. Grupe antidepresiva
Foto Credit: Zona Medicine®

Drugi antidepresivi

Selektivni inhibitori ponovnog prijema serotonina i noradrenalina (SNRI)

U ovoj grupi nalaze se venlafaksin, duloksetin i milnacipran. Deluju tako što selektivno inhibišu ponovni prijem serotonina i noradrenalina u presinaptičke pukotine. Nemoj klinički značaj kada je u pitanju dejstvo histaminskih, alfa-1 adrenergičkih i muskarinskih receptora. Slični su SSRI, a različiti od TCA. Venlafaksin u manjim dozama ima serotonergičke efekte, dok se sa povećanjem doze javljaju i noradrenergički.

Osim u terapiji depresije SNRI se koriste i kod hroničnih bolnih sindroma i bolnih sindroma u okviru depresivnog poremećaja. Neželjeni efekti su anksioznost, insomnija, glavobolja, gubitak apetita, mučnina i sekusalna disfunkcija (anorgazmiju, odložena ejakulacija, snižen libido). Kod primene ove vrste lekova poželjno je češće kontrolisati krvni pritisak jer doze preko 200 mg/dan mogu dovesti do povećanja istog.

Noradrenergički i specifični serotonergički antidepresivi (NaSSA)

Mirtazapin je antidepresiv sa dvostrukim delovanjem i na serotonergički i noradrenergički sistem, ali ne putem inhibicije ponovnog prijema neurotransmitera, nego blokadom alfa-2 adrenergičkih receptora, 5-HT2 i 5-HT3 receptora i odsustvom blokade alfa-1 adrenergičkih receptora. Blokada alfa-2 povećava noradrenergičku i serotonergičku neurotransmisiju. Mirtazapin nema neželjena dejstva kao SSRI jer ne deluje na 5-HT-2 i 5-HT-3 receptore. Zbog sniženja antihistaminskog dejstva primena ovog leka praćena je sedacijom i povećanjem telesne težine. Mirtazapin je efikasan kod pacijenata sa izraženom anksioznošću i insomnijom. Može se uspešno kombinovati sa antidepresivima grupe SSRI jer ublažava neželjene efekte ovih lekova.

Selektivni inhibitori ponovnog prijema noradrenalina (NRI)

Reboksetin je antidepresiv koji inhibira ponovni prijem noradrenalina u presinaptički neuron. Nema značajan afininte za alfa-1, alfa-2 i beta adrenergičke receptore i muskarinske holinergičke receptore.

Serotonsinski antagonisti i inhibitori ponovnog prijema serotonina (SARI)

Nefazodon i trazodon blokiraju 5-HT2A receptore i ponovni prijem serotonina. Za razliku od TCA nemaju antiholinergičke efekte. Nafazodon je više ispitivan i po efikasnosti je sličan SSRI, ali sa anjim rizikom od pojave seksualnih neželjenih efekata i insomnije. Može da izazove teška oštećenja jetre.

Inhibitor ponovnog prijea noradrenalina i dopamina (NDRI)

Bupoprion je jedini antidepresiv koji blokira selektivno ponovni prijem noradrenalina i dopamina. Ovaj mehanizam delovanja razlikuje ga ne samo od SSRI nego i od svih drugih serotonergičkih antidepresiva. Propisuje se pacijentima koji ne podnose dobro SSRI i SNRI umanjujući npr. probleme sekusalne disfunkcije. Primenjuje se tokom odvikavanja od pušenja.

Sindrom naglog prekida uzimanja antidepresiva

Sindrom naglog prekida (diskontinuacije) može da se ispolji u sve tri faze lečenja depresivnog poremećaja. Kao posledica naglog prekida uzimanja antidepresiva, ili naglog smanjenja doze (podrazumeva situacije kada pacijent zaboravi da uzme lek ili samoinicijativno prekine lečenje) može da se ispolji sindrom diskontinuacije.

Simptomi mogu da se jave vrlo rano, već sledećeg dana nakon prestanka uzimanja i traju do desetak dana. Simptomi su anksioznost, nemir, insonija, mučnina, zamor, tremor, bolovi u mišićima, parastezije. Sindrom diskontinacije češće se javlja nakon naglog prekida uzimanja inhibitora preuzimanja serotonina (serotonergičkih antidepresiva). Pojava simptoma nakon naglog prekida uzimanja antidepresiva objašnjava se naglom aktivacijom dugotrajno blokiranih receptora – rebound efekat.

Rizik od pojave sindroma diskontinuacije se smanjuje postepenim snižavanje doze antidepresiva. Problem za dalje lečenje može biti ne prepoznavanje pomenutog sindroma od strane lekara. Simptomi se često protumače kao neželjeni efekti novoprimenjenog leka, kao pogoršanje bolesti ili pojavu simptoma drugog poremećaja.

Trebalo bi istaći da sindrom diskontinuacije nije isto što i apstencijalni sindrom. Naime, na antidepresive se ne stiče zavisnost niti se nakon naglog prekida javlja žudnja za ovim psihofarmacima.

 

Literatura:

  • Nedić A., Živanović O. (Uredn.) Psihijatrija za studente medicine. Treće preštampano izdanje. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2014.
  • Rang., M.M. Dale., J.M. Ritter., R. J. Flower., G. Henderson. Rang and Dale’s pharmacology. Seventh ediotion. Elsevier Churcil Livingstone. 2012.