Farmakologija

Nova era u lečenju – LDL holesterol i trigliceridi, hiperlipidemija, statini, psck9

holesterol, infarkt, srcani udar, statini, pcsk9

Holesterol i trigliceridi sve više zadaju muke ljudima širom sveta. LDL holesterol su zapravo čestice sa niskom koncentracijom lipoproteina, a visokom koncentracijom triglicerida (eng. low density lipoproteins). Iako je holesterol veoma važan za metabolizam, u velikim količinama nije poželjan. On stvara naslage na zidu krvnih sudova i sužava ih. Zato nosi epitet „loš“. Dosadašnje lečenje visokog nivoa holesterola postiže se upotrebom statina. Kod određenog broja osoba oni ne postižu odgovarajući efekat i imaju ozbiljna neželjena dejstva.

Jedna injekcija u budućnosti bi mogla da snizi nivo holesterola i održava ga celog života. Do ovakve ideje naučnici su došli tokom istraživanja: Kako sniziti holesterol i trigliceride? Tada su otkrili da osobe rodjene sa prirodnom mutacijom, koja isključuje dejstvo određenog gena imaju niži rizik za nastanak kardiovaskularnih bolesti. Bez ikakvih neželjenih efekata. Ovakav potencijalan tretman uključuje trajnu promenu DNK unutar nekih ćelija u ljudskom telu. Zato lekari moraju biti sigurni u njegovu sigurnost pre upotrebe na ljudima. Ali ipak benefit bio bio ogroman. U teoriji mogao bi pomoći milionima ljudi širom sveta. Živeli bi duže i zdravije.

Rezultate studije na životinjama opisao je Lorenz Mayr iz farmaceutske kompanije „AstraZeneca“. Studiju je objavio na skupu genetičara u Londonu prvog februara ove godine (2017.).

Uspeh ovog istraživanja ima neverovatan potencijal i potencijalno može biti jako korisno. Infarkt srca i mozga svake godine zajedno u Evropi odnese oko milion života. U Americi čak i više. Ovakve osobe obično imaju visok nivo LDL holesterola i triglicerida (tzv. loš holesterol) u krvi, koji dodatno povećava rizik za ovako ozbiljna stanja. Zbog visokog LDL holesterola milioni ljudi širom sveta uzimaju statine koji snižavaju pomenut holesterol. Dok statini bez sumnje produžuju život mnogih ljudi, oni nose i neželjene efekte. Jedan od takvih je i bol u mišićima zbog oštećenja mišićnih vlakana, oštećenje jetre, neurološki simptomi, itd. Svi oni primoravaju farmaceutske kuće da pronalaze alternative.

Tokom 2005. godine pronađeno je nekoliko osoba sa prirodno niskm nivoom holesterola i triglicerida. Oni su imali mutaciju gena koji je odgovoran za stvaranje PCSK9 proteina (povećava koncentraciju holesterola). Zbog toga njihove jetre nisu stvarale ovaj protein. Zbog niskog holesterola oni imaju male šanse za nastanak kardiovaskularnih bolesti, i nikakve neželjene efekte.

Protein PCSK9 normalno se nalazi u cirkulišućoj krvi. On uklanja protein sa površine krvnih sudova koji uklanja LDL holesterol iz krvi. Što je brža razgradnja ovog proteina od strane PCSK9 to je koncentracija holesterola veća. Protein PCSK9 se još veže za LDL receptore koji se nalaze na membrani hepatocita gradeći kompleks PCSK9 i receptor. Kada se za kompleks veže LDL čestica oni zajedno putuju do lizozoma gde se svi razgrade. Bez prisustva proteina PCSK9 pri razgradnji kompleksa receptor i LDL, receptor ostaje očuvan i ponovo se vraća na površinu membrane hepatocita. Kada se opet nađe na površini spreman je za prihvatanje sledeće LDL čestice. Shodno objašnjenju sada je jasno zašto prisustvo PCSK9 proteina povećava nivo LDL hoesterola.

pcsk9, protein, holesterol i trigliceridi, statini, dobar holesterol, los holesterol, ldl, hepatocit, jetra, receptori, ateroskleroza
Slika 1. PCSK9 protein. Na slici se vidi ćelijska membrana hepatocita. Na njoj se nalaze LDL receptori sa pcsk9 proteinom. Za receptore se vezuje LDL čestica.
Foto Credit:
Zona Medicine®

Kako bi oponašale ovaj efekat dve kompanije razvile su odobrena antitela koja se vežu za PCSK9 i onemogućavaju njihovu funkciju, odnosno sprečavaju razgradnju LDL receptora. Dr Gilles Lambert, jedan od autora studije „The PCSK9 decade“ iz 2012. godine navodi da je ovo veoma efikasan način za snižavanje holesterola, i da za sada nisu zabeleženi ozbiljni neželjeni efekti. Ipak, tek treba da se dokaže da li ovakav način lečenja smanjuje rizik za obolevanje od kardiovaskularnih bolesti.

Međutim, antitela su izuzetno skupa i potrebno ih je davati na svake dve do četiri nedelje u obliku injekcija. Iako ovakvi lekovi budu delotvorni kao što se istraživači nadaju, oni ne mogu se distribuirati milionima ljudi (sa visokim holesterolom), kao statini. Svi pokušaji da se razvije konvencionalni lek koji blokira PCSK9 su propali. Holesterol i trigliceridi

Uprkos navedenim poteškoćama, terapija genetskim inženjeringom uliva nadu. Koristeći CRISPR tehniku, istraživački tim kompanije AstraZeneca inaktivisao je humanu verziju PCSK9 gena kod miša. Za ovaj poduhvat korišćen je CRISPR-Cas9 protein i vodič RNK sekvenca. RNK vodilica pomaže da se Cas9 protein veže za određeno mesto u genu. Zatim protein iseca gen na tom mestu. Ali zbog samopopravljajućeg mehanizma DNK moguć je nastanak grešaka u genomu. Nakon intervencije miševima je meren nivo holesterola. Životinje na kojima je primenjena CRISPR tehnika imale su još niži nivo holesterola, nego one koje su dobile antitela.

Veliki problem kod korišćenja CRISPR tehnike u telu domaćina su slučajne mutacije, tzv. „off-target“ (promašaj ciljanog gena). U najgorem slučaju može doći do pojave kancerogenih ćelija. Ipak CRISPR tehnika se stalno unapređuje. Drugi timovi istraživača su razvili modifikovanu verziju CRISPR proteina koji je izuzetno precizan, te se „off-target“ efekat dešava jako retko. Ništa češće nego kod prirodnih mutacija u ćelijama. Holesterol i trigliceridi

Ipak doktor Lambert kaže da su istraživanja na ljudima najmanje deceniju daleko. Holesterol i trigliceridi

 

Reference:

  • Podaci o smrtnosti od infarkta srca i mozga,
  • Magazin „New Scientist“, February 11-17, 2017.
  • Lambert, Gilles & Sjouke, Barbara & Choque, Benjamin & Kastelein, John & Hovingh, G. Kees. (2012). The PCSK9 decade. Journal of lipid research. 53. . 10.1194/jlr.R026658.