Antibiotici

Novi antibiotici

Platensimicin, antibiotik, nov antibiotik, bakterije, smrt bakterijama, inovacije

Platensimicin i platencin su novi antibiotici koje su otkrili istraživači Merk grupe (eng. Merck & Co.) 2006 godine. Imaju veoma potentnu antibakterijsku aktivnost i gotovo nikakvu toksičnost. Zbog ovakvih svojstava dobri su kandidati za kliničku upotrebu. Platensimicin je efektivan protiv mnogih rezistentnih bakterija poput meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus-a i vankomicin-rezistentnog enterkoka. Takođe inhibitorno deluje na Mycobacterium tuberculosis.

Platensimicn

Platensimicin je bakteriostatski lek na koji rezistentne bakterije još uvek nisu otporne. Izolovan je 2006. godine u uzorku zemljišta iz Južne Afrike i Španije. Stvara ga aktinomiceta Streptomyces platensis. Molekularna forumla je C24H27NO7. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) protiv Gram-pozitivnih bakterija je 0.1-0.32µg/ml. Osim toga relativno je netoksičan za ljude. On deluje na sintezu masnih kiselina u bakterija (FAS, eng. fatty acid synthesis). Što ga čini jedinstvenim u odnosu na već postojeće antibiotike.

Platensimicin

Foto Credit: Zona Medicine®

Platencin

Platencin je analog platensimicina, koji takođe poseduje antibakterijsku aktivnost protiv Gram-pozitivnih bakterija jer je u stanju da inhibiše FAS. In vitro studije su pokazale da deluje na MRSA, vankomicin rezistentne enterokoke (VRE, eng. Vancomycin resistant enterococci). Platencin je još jedan lek kandidat jer je in vivo efikasan, a nema toksičnih efekata. Ovu supstancu stvara S. platensis soj MA7339 pronađen u Španiji. Molekularna forumala je C24H25NO6. Ima nešto manju molekularnu težinu nego platensimicin.

Kako deluju?

Većina antibiotika deluje tako što inhibiše sintezu proteina, DNK ili ćelijskog zida. Kao što je ranije rečeno platensimicin ima jedinstveno dejstvo jer ne inhibira DNK, RNK, sintezu proteina i ćelijskog zida. Antibakterijsko dejstvo ispoljava tako što deluje na sintezu masnih kiselina. Ovakvo delovanje doprinosi manjoj verovatnoći za razvoj rezistencije. Veoma je važno što ova supstanca deluje na sintezu masnih kiselina tzv. FAS II, koja se nalazi kod prokariota (bakterije, protozoe). Dok se FAS I nalazi u eukariota (sisari, gljivice). FAS tip I sadrži multifunkcionalni polipeptid sa nekoliko domena koji obavaljaju sve korake u biosintezi. Sa druge strane FAS tip II sastoji se od mnogih enzima koji imaju integralnu ulogu u sintezi masnih kiselina. Ovi enzimi dovode do kondenzacije, redukcije i dehidratacije. Činjenica da se FAS tip II sistem nalazi u bakterija ali ne i kod ljudi ukazije da je ovaj lek dobar kandidat za kliničku upotrebu. FabF enzim (deo sistema za sintezu masnih kiselina) nalazi se u većini bakterija, što implicira na širok spektar dejstva ovog kandidata.

Sinteza masnih kiselina je esencijalna za održivost bakterija jer ulazi u sastav bakterijske mambrane. Ove masne kiseline su gradivne jedinice za mnoge ćelijske strukture i potrebne su za skladištenje energije. Uloga FabF enzima je dodavanje acetatnih jedinica rastućem lancu masne kiseline. Platensimicin ometa sintezu tako što delije na FabF enzime. Međutim, platensimicin ne deluje na Gram-negativne patogene, zbog dejstva efluksnog mehanizma kojim bakterije ispumpavaju određena jedinjenja (antibiotici) iz ćelije. Kada se ova pumpa nađe van funkcije usled mutacije kao što je kod efluks-negativne E. coli platensimicin deluje i na Gram negativne bakterije. Verovatno bolja alternativa za lečenje infekcija uzrokovane Gram-nagativnim bakterijama je kombinacija platensimicina i drugog antibiotika koji može da blokira efluksnu pumpu. Platensimicin deluje protiv M. tuberculosis tako što inhibiše sintezu mikolične kiseline koja je esencijalan za preživljavanje bakterije.

Farmakokinetika

Iako su oba kandidata u stanju da deluju na rezistentne bakterije, njihova farmakokinetika ih sprečava da uđu u klinička ispitivanja. Pomenuta nauka bavi se proučavanjem sudbine leka unutar tela, te pomoću nje istraživači utvrđuju da li je bezbedna ili ne za humanu upotrebu. Zapravo, proces prevođenja kandidata u komercijalne lekove je komplikovan. Naučnici Merk grupe veruju da platensimicin i platencin imaju visok klirens što rezultuje nizak stepen sistemske ekspozicije, ali je potrebno da se primenjuju intra-venski uz pomoć pumpe. Eksperimenti na miševima pokazuju da kontinuirana infuzija platensimicina dovodi do eliminacije infekcije S. aureus-om. Međutim kontinuirana infuzija nije optimalno rešenje za aplikovanje antibiotika i nije ugodna za pacijenta, što ukazuje na lošu kinetiku platensimicina. Takođe, kandidati su manje potentni ako se daju subkutano ili oralno. Drugim rečima njihova efikasnost je drastično smanjena ako se primenjuju manje bolnim putevima. Neoptimalan sistem za primenu leka ukazuje na to da je potrebna modifikacija strukture samih kandidata.

Potraga za analozima/derivatima platensimicina i platencina

Istraživači još uvek sprovode eksperimente u sovjim leboratorijama, kombinujući ova dva kandidata sa raznim hemijskim grupama i supstancama kako ih poboljšali. Tokom ovih ispitivanja 2008. i 2009. godine otkriveni su još neki analozi, ali nijedan nije dao zadovoljavajuće razultate. Takođe naučnici pokušavaju da genetskim inženjeringom izmene genom S. platensis u cilju stvaranja većeg titra platensimicina, koji je važan za dejstvo jedinjenja.

U eri bakterijske rezistencije, gde je poslednji lek otkriven kasnih šezdesetih nov antibiotik preko je potreban. Shodno tome istraživači ulažu najveći napor kako bi poboljšali farmakokinetiku ovih supstanci jer ih ona razdvaja od kliničkih ispitivanja.

Reference: