Farmakologija

PCSK9 inhibitori – Lečenje visokog nivoa holesterola

PCSK9 inhibitori su najsavremeniji za sada u upotrebi, lekovi za snižavanje holesterola. No, pre nego što pređemo na njih da se podsetim onih koji se odavno koriste. Verovatno ste do sada čuli za statine, lekove koji se koriste za snižavanje nivoa holesterola, o kojima smo već pisali. Oni deluju tako što inhibišu HMG-CoA reduktazu, gde kao posledica nema nastanka mevalonske kiseline, ni holesterola. Statini se koriste u prevenciji kardiovaskularnih bolesti još od osamdesetih godina. Najviše korišćeni su atorvastatin (Atacor®, Atoris®, Hipolip®), simvastatin (Cholipam®, Zocor®), rosuvastatin (Crestor®, Roxera®).

Pored sprečavanja sinteze holesterola, statini još deluju tako što povećavaju broj LDL receptora koji uklanjaju više čestica LDL holesterola iz krvi. Nedavno pored statina pojavila se nova klasa lekova koja može da promeni način snižavanja holesterola.

PCSK9 inhibitori su biološki lekovi, odnosno monoklonska antitela. Američka FDA (eng. Food and drug administration) odobrila je njihovo korišćenje 2015. godine. Primenjuju se kao injekcija. Kada se kombinuju sa statinima snižavaju nivo holesterola za čak 60%. Ovi lekovi deluju tako što se u jetri vezuju za protein (proprotein subtilisin keksin 9 konvertazu eng. (proprotein convertase subtilisin kexin 9)).

PCKS9 protein se nalazi na LDL receptoru. Kada se za takav receptor veže LDL čestica nastaje kompleks (LDL-R + LDL). Ceo kompleks biva uvučen u hepatocit, kako bi se LDL čestica razgradila. Normalno, kada u kompleksu nema PCSK9 proteina receptor ostaje očuvan i vraća se na površinu ćelije kako bi prihvatio novu česticu LDL holesterola. Pre nego što bude razgrađen LDL receptor može da prihvati i do stotinu čestica LDL-a. Međutim, kada se na kompleksu nađe i PCSK9 protein, i LDL receptor zajedno sa LDL česticom biva razgrađen. Zbog svega iznetog važno je blokirati dejstvo PCSK9 proteina sa istoimenim monoklonskim antitelima, tzv. inhibitorima.

pcsk9 inhibitori, holesterol, statini, ldl, receptor, hepatocit, masnoca, antitela, monoklonska antitela
Slika 1. Dejstvo pcsk9 inhibitora. Na slici je prikazana unutrašnjost hepatocita. U Goldžijevom aparatu sintetišu se pcsk9 proteini (1) i LDL receptori (2). Receptori se kreću ka površini ćelije (3), gde bivaju eksprimirani na površini plazmaleme (4). LDL receptori prihvataju LDL čestice iz krvi (5). Kompleks LDL+R biva uvučen u ćeliju (6). Zatim se u lizozomu razgradi LDL čestica (7), dok se LDL receptor ponovo vraća na površinu ćelijske membrane da prihvati novu LDL česticu (8). Kako se pcsk9 protein takođe sekretuje van ćelije, može da se veže za LDL receptor (9). Dalje putovanje kompleksa LDL+R sa ovim proteinom je isto, pa se formira lizozom (10). Međutim ovog puta i LDL receptor biva razgrađen zajedno sa česticom zbog prisustva pcsk9 proteina. Na ovaj način se gube i LDL receptori, te je eliminisanje LDL čestica iz krvi smanjeno, što ukazuje na visok LDL holesterol u krvnoj plazmi. Pcsk9 antitela se vežu za istoimeni protein, sprečavaju vezivanje za LDL receptor, kao i njihovu razgradnju (11). 
Foto Credit:
Zona Medicine®

Kome su potrebni PCSK9 inhibitori i kako se koriste?

PCSK9 inhibitori potrebni su osobama koje imaju visok nivo holesterola u krvi – heterozigotna porodična ili mešovita dislipidemija. Ovi inhibitori primenjuju se zajedno sa statinom ili drugim lekovima za snižavanje visokog nivoa holesterola, ako maksimalna doza statina ne uspe dovoljno da snizi vrednost holesterola. Koriste se samostalno ili u kombinacija sa drugim lekovima za snižavanje holesterola, kada pacijent ne podnosi statine (alergije, neželjena dejstva, itd.).

PCKS9 inhibitori se primanjuju subkutanom injekcijom (pod kožu) pomoću „penkale“ kao insulin, jednom ili dva puta mesečno. Uopšteno, PCKS9 inhibitori se podnose dobro. Ipak, blaga neželjena dejstva poput crvenila, svraba, oticanja na mestu primene, bola u grlu, curenje nosa, kijavice su zabeležena.

Vrste PCSK9 inhibitora u svetu i kod nas

PCKS9 inhibitori su registrovani u USA i u Evropskoj Uniji. U julu 2015. godine alirokumab (eng. alirocumab) zaštićeno ime Praluent je prvi lek koji je odobrila FDA (eng. Food and drug administration). Drugi lek koji je odobren u avgustu iste godine je evolokumab (eng. evolocumab) zaštićeno ime je Repatha. U Srbiji registrovana su oba leka pod pomenutim zaštićenim imenima. Oni su pod dodatnim praćenjem jer su novi, odobreni krajem 2016. godine.

 

Literatura: