OnkologijaPatologijaTumori

Rast metastaza

karcinom, tumor, tumori, rak, metastaze

Rast metastaza uslovljen je mnogobrojnim faktorima. Kao što smo već ranije pisali metastaziranje je odlika malignih, a retko kada benignih tumora. Najznačajniji faktori za rast metastaza su prisustvo krvnih i limfnih sudova. Pod ovim podrazumevamo vaskularizaciju i limfnu drenažu tumora.

Što je vaskularna mreža tumora bogatija to je mogućnost nastanka metastaza veća. Primer za hematogeno širenje je karcinom bubrega. On je dobro vaskularizovan i vrlo često daje metastaze u plućima. Želudac je organ bogat limfnim sudovima. Karcinom želuca svoje metastaze širi limfnim putem do regionalnih limfnih čvorova.

Lokalizacija metastaza zavisi od lokalizacije primarnog tumora, limfne i venske drenaže i tkivnog tropizma. Kada je u pitanju limfni sistem metastaze se prvo javljaju u regionalnim limfnim čvorovima. Ipak to nije apsolutno pravilo da svi čvorovi budu zahvaćeni.

Može se desiti da prvi limfni čvor bude „preskočen“. Ovakav sled događaja najčešće nastaje usled vensko-limfatičnih anastomoza ili usled opstrukcije limfatika (prethodno zračenje, inflamacija, operativni ožiljak, itd.).

Maligne ćelije putem krvi najčešće završe u organima koji imaju bogatu mrežu krvnih sudova. To su najčešće jetra i pluća. Ka njima odlazi najveći deo hematogene drenaže. Daljom progresijom rast metastaza iz pluća može se širiti u sistemsku cirkulaciju.

Tkivni tropizam odnosi se za sklonost pojedinih malignih tumora da metastaziraju u određene organe bez obzira na limfo-vaskularne strukture. U koštani sistem metastaze najčešće daju karcinomi dojke i prostate. Iako imaju bogatu vaskularizaciju metastaze zaobilaze slezinu i poprečnoprugastu muskulaturu. Pretpostavlja se da su određeni tkivni molekuli prisutni na malignim ćelijama. Uz pomoć njih metastaze se vežu za određena tkiva. Ovim se može objasniti tkivni tropizam.

Kako je rast metastaza odnosno metastaziranje složen proces odvija se kroz nekoliko faza:

  • prvo nastaje invazija i prodor malignih ćelija kroz bazalnu membranu na kojoj se tumor nalazi. Dok tumor ne probije bazalnu membranu naziva se karcinom „in situ“,
  • tumorkse ćelije se kreću kroz vanćelijski matriks,
  • penetriraju kroz zid krvnih (najčešće vene jer su tanje od arterija) i limfnih sudova,
  • da bi dalje nastavile kretanje prvo moraju da prežive u cirkulaciji,
  • zatim sledi napuštanje cirkulacije i formiranje novog metastatskog ognjišta,
  • razvoj samog ognjišta uključuje veoma značajan proces – formiranje krvnih sudova odnosno angiogenezu. Nastanak ovih krvnih sudova ubrzava rasta metastatskog ognjišta.

Pre nego što prodru kroz bazalnu membranu maligne ćelije raskidaju labave međućelijske veze. Za rast metastaza kao i njihov razvoj od vitalne važnosti je postojanje brojnih adhezivnih molekula i citokina od strane subklona malignih ćelija. Bitna je i sekrecija proteolitičkih enzima.

Sigurno ste čuli za monoklonalno poreklo neoplazme. Verovatno se sada pitate šta je to zapravo. Monoklonsko poreklo podrazumeva da je maligni tumor nastao od jedne maligno izmenjene ćelije. Ipak, zahvaljujući genetskoj nestabilnosti malignog fenotipa tokom ubrzane deobe malignih ćelija nastaju različite subpopulacije. One poseduju raznolike biološke karakteristike i različit metastatski potencijal.

Adhezivni molekuli – Rast metastaza

Adhezivni molekuli koji su značajni u procesu udaljenog širenja malignih tumora su integrini, superfamilija imunoglobulina i kaderin-katetin sistem (eng. cadherin-catenin system).

Integrini posreduju u adhezivnim interakcijama između samih ćelija kao i između njih i ekstraćelijskog matriksa. Zaduženi su za migraciju, proliferaciju, diferencijaciju i lokalizaciju proteinaza na površini tumorksih ćelija. Integrini su promotori angiogeneze.

U superfamiliji imunoglobulina nalaze se brojni međućelijski molekuli zaduženi za adheziju. To su intercelularni adhezivni molekul 1 (ICAM – 1), vaskularni ćelijski adhezivni molekul-1 (VCAM-1), CD 44 i dr. ICAM i VCAM molekuli uključeni su i u aktivnosti imunog sistema. Oni potpomažu izlazak neutrofila iz cirkulacije u toku zapaljenja.

Kaderin-katetin sistem takođe spada u grupu adhezivnih molekula. Njegova uloga je suprimiranje invazije i metastaziranja. Kod većine karcinoma prisustvo ovih transmembranskih glikoproteina je smanjeno ili odsutno. U odsustvu ovih molekula maligne ćelije napuštaju glavnu tumorsku masu i pokreću proces metastaziranja.

U citokine ubraja se autokrini faktor motiliteta (AFM). On stimuliše pokretljivost tumorskih ćelija. Kod normalnih ćelija ekspresija receptora za AFM regulisana je ćelijskim kontaktom, a u malignim ćelijama konstantno se eksprimira. Citokini se vežu za receptore na površini maligne ćelije i podstiče adheziju tih ćelija za ekstracelularni matriks. Tada se još i oslobađaju lizozomalni enzimi i dolazi do migracije ćelija.

Proteolitički enzimi uništavaju bazalnu membranu. U ovu grupu spadaju i matriks metaloproteinaze (MMP). Najvažniji enzim u MMP grupi je kolagenaza koja razlaže kolagen IV. On predstavlja glavnu strukturu bazalne membrane. Maligne ćelije poseduju i proteaze koje razgrađuju ekstracelularni matriks. Kolagenaza IV takođe razgrađuje i zid krvnih i limfnih sudova.

Sledeća prepreka nastanka metastaza je preživljavanje u cirkulaciji. Nošeni krvnom odnosno limfnom strujom preživaljava oko 0,1% maligno izmenjenih ćelija. Zajedno sa trombocitima formiraju embolus koji putuje krvnom strujom. Ovakva nakupina ćelija biva zadržana u kapilarima i venulama gde se pričvršćuje za endotel i sledi izlazak iz krvnog suda.

Rast metastaza
Slika 1. Nastanak metastaza
Foto Credit: Zona Medicine®

Tumorkse ćelije luče faktore rasta i stimulišu same sebe. Dele se i prave koloniju odnosno novo metastatsko ognjiše. Takođe lokalni faktori rasta takođe podstiču deobu malignih ćelija. Za razvoj novog ognjišta važna je i angiogeneza. Najznačajniji faktori rasta odgovorni za nastanak krvnih sudova su vaskularni endotelni faktor rasta (vascular endothelial growth factor – VEGF), fibroblastni faktor rasta (fibroblast growth factor – FGF), faktor rasta trombocita, itd.

U ovoj kaskadi dešavanja svaki korak može biti prekinut i nastanak metastaze izostati, što se najčešće i dešava. Ipak iz svakog novog žarišta može nastati još i još ognjišta često i mnogo godina nekog hirurškog odstranjenja primarnog tumora.

Maligne neoplazme poseduju i određene osobine koje su samo njima karakteristične. Uz pomoć ovih karakteristika nastaje širenje i rast metastaza. Maligne ćelije gube inhibiciju na dodir i pokretljivije su nego normalne ćelije. Kod zdravih ćelija kontaktna inhibicija omogućava kontrolisan rast i razmnožavanje. Rast tumorksih ćelija je dezorganizovan, ali ako ispod njih postoji neka površina (tetiva, fascija) svoj rast usmeravaju duž nje.

Osim navedenih karakteristika tumorske ćelije produkuju i enzme kojima razgrađuju bazalnu membranu, zidove krvnih i limfnih sudova. Enzimi sa autokrinim faktorima pospešuju kretanje ovih ćelija. Maligni tumori se lako presađuju i imaju veću moć preživljavanja. Stvaranje krvnih sudova od strane tumora, odnosno angiogeneza igra veoma važnu ulogu u razvoju metastaza.

Angiogeneza – Rast metastaza

Angiogeneza označava stvaranje krvnih sudova. Stvaranje novih krvnih sudova je naročita karakteristika malignih tumora jer oni ishranjuju tumor. Američki naučnik Folkman (eng. Judah Folkman) ovaj proces objašnjava prostom rečenicom, „Svako uvećanje tumorskog rasta zahteva povećanje vaskularnog rasta.“

U rani razvoj tumora nije uključena angiogeneza i tada je diseminacija tumora minimalna. Formiranje krvnih sudova nastaje kasnije. Rast stimulišu peptidi koje luče tumorske ćelije, inflamirane ćeliije i ćelije ekstracelularnog matriksa. Nedostatak kiseonika je još jedan podsticajni faktor koji promoviše angiogenezu.

Proangiogeni faktori stimulišu endotelne ćelije koje stimulišu rast tumorske mase i tako nastaje začaran krug međusobne stimulacije. U tom momentu tumor ulazi u „vaskularnu fazu“ gde dolazi do brzog uvećanja tumora. Svi faktori koji u normalnim uslovima inhibiraju angiogenezu u ovom mementu zakazuju. Oni ne mogu da spreče rast krvnih sudova i proširenje tumora.

Do danas naučnici nisu u potpunosti razjasnili zašto izostaje aktivnost inhibitora. Ipak sa sigurnošću je poznata umešanost tumor supresornog gena p53. Jedna od funkcija nemutiranog p53 je supresija angiogeneze. Međutim ako nastanu mutacije ovog gena njegova inhibicija prestaja, a rast tumora nastaje.


Literatura:

  • Budakov P., Eri Ž. (Uredn.) Patologija. Šesto izdanje. Novi Sad: Medicinski fakultet, 2014.
  • Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robins basic pathology. Eight ediotion. Philadelphi: Saunders Elsevier, 2007.